NAJNOVIJE NAUČNO ISTRAŽIVANJE POKAZALO Tumori se skrivaju od terapije, da bi se vrlo brzo vratili kao recidiv

Studija Univerziteta u Tel Avivu (TAU) otkrila je kako tumorske ćelije stvaraju privremene formacije da bi izbegle imunoterapiju i kasnije izazvale recidiv malignog rasta.

Ovi nalazi pružaju novu teoriju o tome kako ćelije tumora izbegavaju uništavanje od strane imunološkog sistema. Oni bi takođe mogli da promovišu razvoj tretmana koji kombinuju imunoterapiju sa vremenskom inhibicijom relevantnih signalnih puteva u tumorskim ćelijama.

"Imunoterapija protiv raka koristi imuni sistem tela za borbu protiv raka. Uprkos njegovom izuzetnom uspehu, većina pacijenata koji primaju imunoterapiju videće da se njihovi tumori samo privremeno smanjuju pre nego što se vrate, a ovi tumori sa relapsom će verovatno biti otporni na imunoterapijski tretman", rekao je prvi autor Amit Gutvilig.

Gutvilig je bio doktorant u TAU-ovoj laboratoriji Carmi u vreme kada je studija sprovedena, a sada je viši istraživač u Nucleai-u, vodećoj kompaniji u Tel Avivu koja je uključena u revoluciju prostorne biologije u preciznoj medicini.

Istraživanje je upravo objavljeno na recenziranoj veb stranici eLife pod naslovom "Prolazna formacija ćelija u ćeliji je u osnovi relapsa tumora i otpornosti na imunoterapiju".
 

Urednik časopisa je napisao:

"Ovo je pravovremena i važna studija koja opisuje novi potencijalni mehanizam otpornosti na blokadu imunoloških kontrolnih tačaka. Ne samo da ovo ima značajne implikacije na imunoterapiju raka, već bi se moglo proširiti i na druge imunološke maligne bolesti".

Da bi identifikovali kako se tumori vraćaju nakon imunoterapije, dr Jaron Karmi i njegov tim na odeljenju za patologiju na Medicinskom fakultetu u TAU-u Sackler počeli su upoređivanjem genetskih sekvenci celih genoma kod primarnih i relapsiranih tumora kod istog pacijenta.

Njihova analiza je sugerisala da se relapsni tumori ne menjaju dramatično nakon imunoterapije. Zatim je tim proučavao ovaj proces kod raka dojke i melanoma (najopasnijeg tipa raka kože), koristeći mišje modele u kojima su se tumori otporni na imunoterapiju ponovo pojavili.

Dali su miševima ćelije iz lečenih tumora i dozvolili da ove ćelije dostignu opipljivu veličinu. Tim je otkrio da su ćelije podjednako podložne istom pristupu imunoterapiji kao i roditeljski tumor, iako su se ranije ponovo javile.

Šta su istraživači dalje uradili?

Da bi bolje okarakterisali tumorske ćelije koje su preživele kod miševa nakon imunoterapije, istraživači su izolovali i proučavali žive tumorske ćelije. Otkrili su da je većina ćelija reagovala na prisustvo T ćelija - vrste imunoloških ćelija koje ciljaju strane čestice - organizovanjem u privremene formacije.

One su bile sastavljene od klastera nekoliko jezgara tumorskih ćelija koje su okružene jednom, višeslojnom membranom i mrežom kortikalnih aktinskih filamenata. Unutrašnja ćelija formacije bila je gusta i činilo se da je zbijena unutar druge ćelije.

Da bi pokazao da ovaj rezultat nije bio posledica izolacije ćelija melanoma, tim je takođe analizirao tumore sa fluorescentno obeleženim ćelijskim jezgrom i membranama. Otkrili su da je formiranje ćelija u ćeliji bilo zastupljenije kod tumora tretiranih imunoterapijom, posebno na mestima povezanim sa smrću tumorskih ćelija.

Dalja analiza je pokazala da je oko polovine tumorskih ćelija koje su preživele imunoterapiju raspoređene u formaciji ćelija u ćeliji. Tokom vremena, ove ćelije su se vratile u jednoćelijsko stanje, sa sličnim strukturnim karakteristikama kao kod roditeljske ćelijske linije.

Foto: Shutterstock

Foto: Pixabay

Šta je sa ljudima?

Tim je zatim testirao da li se ovaj fenomen javlja kod raka kod ljudi. Da bi to uradili, inkubirali su tumorske ćelijske linije sa prethodno aktiviranim T ćelijama od zdravih donatora. Otkrili su da je velika većina tumorskih ćelija dojke, debelog creva i melanoma koje su preživele ubijanje T-ćelija organizovana u strukturu ćelija u ćeliji.

Trodnevno posmatranje T ćelija u interakciji sa tumorskim ćelijama pokazalo je da su ove strukture dinamične, sa pojedinačnim tumorskim ćelijama koje se stalno formiraju i šire iz strukture.

"Ovaj ranije nepoznat mehanizam otpornosti tumora naglašava trenutno ograničenje imunoterapije. Tokom protekle decenije mnoge kliničke studije su koristile imunoterapiju praćenu hemoterapijom - ali naši nalazi sugerišu da se vremenska inhibicija relevantnih signalnih puteva mora desiti zajedno sa imunoterapijom kako bi se sprečilo da tumor postane otporan na naknadne tretmane.

Testirali su kliničku važnost ovog otkrića analizirajući kancerogena tkiva iz više organa četiri pacijenta sa melanomom u stadijumu 4. Ovi pacijenti su bili podvrgnuti hirurškom uklanjanju primarnih i metastatskih limfnih čvorova koji su se proširili iz primarnog tumora. Istraživači su otkrili da je kod sva četiri pacijenta formiranje ćelija u ćeliji bilo veoma obilno u zoni T-ćelija odvodnih limfnih čvorova, ali ne i u primarnim tumorima.

Kod pacijenata sa nelečenim rekurentnim melanomom, većina ćelija u primarnom tumoru bile su pojedinačne ćelije, dok su rekurentni tumori imali obilje ćelija u ćeliji.

"Ovaj ranije nepoznat mehanizam otpornosti tumora naglašava trenutno ograničenje imunoterapije“, zaključio je Carmi.

"Tokom protekle decenije, mnoge kliničke studije su koristile imunoterapiju praćenu hemoterapijom - ali naši nalazi sugerišu da se vremenska inhibicija relevantnih signalnih puteva mora desiti zajedno sa imunoterapijom kako bi se sprečilo da tumor postane otporan na naknadne tretmane."